Para chegar ao cérebro, só com passe VIP!

Pode não parecer à primeira vista, mas para um fármaco chegar ao cérebro, ele precisa ser especial. Está pensando que é qualquer um que pode passar pela barreira hematoencefálica?

Se a última palavra embaralhou, eu explico: barreira hematoencefálica nada mais é que o conjunto de células super-ultra-mega unidas que compõem os vasos sanguíneos do cérebro. Os espaços entre essas células são tão pequenos que praticamente nada as atravessa. Você deve estar pensando: como os nutrientes que estão no sangue chegam ao cérebro, se nada passa pela barreira? Moléculas maiores, como a glicose, passam do sangue para o tecido cerebral através de mecanismos especiais sofisticados, envolvendo "transportadores" que permitem sua passagem de forma seletiva. Moral da história: a entrada de substâncias no cérebro é algo altamente controlado, e não é para qualquer molécula não!

A barreira hematoencefálica é uma complicação a mais para quem desenvolve novas moléculas para o tratamento de doenças cerebrais - é preciso que o fámaco chegue no local da doença para poder agir. Se é difícil fazer uma molécula atravessar a barreira, a nanobiotecnologia pode dar a ela um passe VIP e facilitar as coisas: quando encapsulamos uma molécula em uma nanopartícula e revestimos a mesma com polissorbato 80, conseguimos fazer com que ela atravesse a barreira hematoencefálica e atinja o tecido cerebral.

Quer um exemplo dessa estratégia? Pesquisadores da Índia e da Malásia encapsularam rivastigmina, um fármaco usado no combate ao Mal de Alzheimer, em nanopartículas poliméricas. Metade das nanopartículas foi revestida com 1% de polissorbato 80 e outra metade não foi. Ratos foram tratados de três maneiras diferentes: 1) com rivastigmina não-encapsulada, 2) com rivastigmina em nanopartículas poliméricas sem polissorbato 80, e 3) com rivastigmina em nanopartículas poliméricas revestidas por polissorbato 80. O resultado pode ser visto claramente no gráfico abaixo:


As setas coloridas, cuja adição na figura é por minha conta, indicam a concentração de fármaco que atravessou a barreira hematoencefálica e chegou ao tecido cerebral. A seta vermelha aponta para o fármaco encapsulado em nanopartículas revestidas com polissorbato 80. Fica evidente que a concentração de fármaco no cérebro, neste caso, é muito maior que aquela proporcionada pela encapsulação em nanopartículas sem polissorbato 80 (seta verde). Por sua vez, encapsular a rivastigmina em nanopartículas sem polissorbato 80 (seta verde) dá o mesmo resultado que administrá-la da forma convencional - sem uso da nanotecnologia (seta amarela).

A conclusão? Nanopartículas revestidas com polissorbato 80 fizeram com que mais fármaco chegasse ao tecido cerebral - isso é positivo, ja que mais fármaco no local de ação aumenta a eficácia do tratamento. Essa estratégia é válida não só para o Mal de Alzheimer, mas também para tumores e outras desordens cerebrais.

Uma pequena observação...

Como fica evidente no gráfico, a rivastigmina chegou a outros locais além do cérebro: fígado, baço, pulmões, rins. Isso demonstra que nem sempre é possível atingir o ideal, que é fazer com que o fármaco chegue apenas ao local de ação no corpo (no caso, o cérebro). Embora mais fármaco chegue ao cérebro usando a estratégia do polissorbato 80, o paciente não estará livre de potenciais efeitos adversos causados pela chegada do fármaco em outros locais que não são o alvo, tal qual já acontece em um tratamento convencional que não emprega nanotecnologia.

WILSON, B., SAMANTA, M., SANTHI, K., KUMAR, K., PARAMAKRISHNAN, N., & SURESH, B. (2008). Poly(n-butylcyanoacrylate) nanoparticles coated with polysorbate 80 for the targeted delivery of rivastigmine into the brain to treat Alzheimer's disease Brain Research, 1200, 159-168 DOI: 10.1016/j.brainres.2008.01.039

Quando a desunião pode ajudar a salvar vidas

Intrigado com o título do post?

Antes que elucubrações filosóficas surjam na sua mente, esclareço que a desunião à qual me refiro é de células. Células? Sim, das células que recobrem a parede dos vasos sanguíneos. O conjunto dessas células é chamado de epitélio. Em tecidos sadios, essas células são bem próximas umas das outras. Apenas pequenas moléculas podem atravessar os espaços entre elas, passando do sangue para os tecidos vizinhos. No entanto, em regiões inflamadas ou mesmo em regiões atacadas por tumores, essas células estão menos unidas entre si que aquelas de regiões sadias.

E por que essa "desunião" pode ajudar a salvar vidas?

Os fármacos em geral são pequenos o suficiente para atravessar o epitélio em todas (ou quase todas) as regiões do corpo, chegando tanto nas regiões-alvo quanto em outras regiões que não estão relacionadas à doença. Isso origina muitos dos efeitos adversos dos medicamentos, porque os fármacos acabam atuando onde devem e onde "não devem". No entanto, se esses fármacos estiverem encapsulados dentro de nanopartículas de 50 a 300 nm (em média), eles não serão capazes de atravessar a parede dos vasos de regiões sadias do organismo (o espaço entre essas células é de apenas 15 a 30 nm). Seria como tentar fazer um elefante passar pela porta da cozinha! No entanto, os espaços entre as células de regiões inflamadas ou tumorais é grande o suficiente para permitir a passagem dos elef.. ops, das nanopartículas.

(Origem da imagem: aqui)

Pense comigo: se as nanopartículas passam apenas pela parede dos vasos nas regiões com tumor, a consequência é um acúmulo das nanopartículas no tecido tumoral vizinho ao vaso sanguíneo, certo? O pessoal da área de nanobiotecnologia chama essa estratégia de vetorização de efeito EPR (sigla em inglês que significa retenção e permeabilidade aumentados). A ilustração acima mostra como ocorre acúmulo de nanopartículas em regiões tumorais devido ao efeito EPR.

Quer um exemplo? Pesquisadores da Duke University encapsularam doxorrubicina (um fármaco usado na terapia do câncer) em nanopartículas e observaram uma completa regressão de tumores em ratos, após uma única injeção. O mesmo não foi observado para a doxorrubicina não-encapsulada. Além disso, os ratos toleraram uma dose quatro vezes maior de doxorrubicina quando esta estava encapsulada nas nanopartículas. Essas duas observações (aumento da efetividade e redução da toxicidade do fármaco) são consequência direta da vetorização do fármaco nanoencapsulado por meio do efeito EPR. Embora este ainda seja um estudo em andamento, já há produtos disponíveis no mercado para tratamento do câncer através desse princípio, tal como o Doxil(R).

Fonte sobre o estudo: EurekAlert! (assim que sair o DOI do artigo na página da Nature Materials, publicarei aqui).

Glossário:

Vetorização: promoção do acúmulo de fármaco em um órgão ou tecido específico de forma quantitativa e seletiva, independentemente da via e método de administração.

Vi um link sobre o estudo citado acima via @ciencianamidia (Siga a Tati Nahas no Twitter e fique por dentro de tudo o que a mídia veicula sobre ciência e tecnologia)

Quer ver um nanocristal de ouro?

Essa é a imagem de um cristal de ouro obtida por Microscopia de Força Atômica, que ganhou o segundo lugar do prêmio Science as Art de 2008, promovido pela MRS. A "artista" é Violeta Navarro, da Universidad Complutense de Madrid (Espanha).

(Na minha graduação, eu tive uma colega que dizia que o sonho dela era ainda ver um átomo. Bem... aí está, um monte deles!) Enjoy.

Glossário:

Microscopia de Força Atômica (AFM, da sigla em inglês): permite visualizar átomos sobre superfícies (tal qual na imagem acima). Nessa técnica, uma ponteira altamente precisa passa pela amostra e é elevada quando há um átomo na superfície. O sistema do microscópio entende que a elevação da ponteira é um átomo e faz um registro que é convertido em pixels pelo computador.

O que o fullereno tem de tão especial

Como já citado aqui nesse blog, o fullereno ganhou o título de molécula do ano de 1991, da revista Science. Para uma molécula, é tão impactante quanto é para uma pessoa sair na capa da Newsweek e ser considerada personalidade do ano!

Mas o que é que o fullereno tem?

Sinais de uma molécula com 60 carbonos já haviam sido detectados fora da Terra na década de 1980. Sua organização estrutural (ou seja, como os átomos se conectam entre si) era um mistério para todos. Como cargas d'água poderia existir na natureza uma molécula com 60 átomos de carbono e nada mais? Como os átomos se ligariam? É aí que a história toma um rumo inusitado. A inspiração que forneceu essa resposta não estava nos laboratórios, mas sim na arquitetura!

Richard Buckminster ("Bucky") Fuller (1895 – 1983) foi um arquiteto americano que se destacou por propor estruturas chamadas cúpulas geodésicas, que são estruturas ao mesmo tempo muito leves e muito resistentes. A forma como elas são construídas permite que grandes espaços sejam cobertos sem a necessidade de suportes internos, como colunas. Uma dessas cúpulas foi construída para a Exposição Internacional de Montreal de 1967 (EXPO 67). O químico Harold Kroto havia passeado por baixo dela na época com sua família e havia ficado fascinado com o design dessas cúpulas.

Imagem de uma cúpula geodésica (fonte aqui)

Veja como é a vida: uns quinze anos depois, com um intrincado quebra-cabeça da natureza em mente - como 60 carbonos podem formar uma molécula? -, Harold Kroto e demais membros da equipe de pesquisadores que estudavam o assunto, como James Heath, Sean O'Brien, Robert Curl e Richard Smalley, tiveram um insight! E se essa molécula com 60 átomos de carbono estivesse organizada como uma cúpula geodésica de Buckminster Fuller? Isso explicaria muita coisa! E, de fato, é assim que essas moléculas se organizam e é devido a isso que elas foram batizadas de fullerenos, ou buckybolas - uma singela homenagem do mundo da física a uma grande figura do design arquitetônico.

Nas cúpulas geodésicas, uma série de triângulos formam pentágonos e hexágonos, que são a chave para obter formas esféricas a partir de um objeto de faces planas. A forma mais esférica possível usando esse princípio é obtida com 12 pentágonos e 20 hexágonos (a base matemática das cúpulas geodésicas pode ser compreendida a partir de dois famosos teoremas: o teorema de Euler e o teorema de Descartes). Mas porque esferas? Na natureza, tudo tende ao estado de menor energia. A geometria esférica é preferida porque é menos energética que as outras formas geométricas, tais como quadrados e triângulos (é por isso, p. ex., que as gotinhas de água na superfície das folhas são esféricas, e não quadradas ou triangulares).

Depois de saber de tudo isso, é fácil perceber que não é à toa que os 60 átomos de carbono de um fullereno se organizam como 12 pentágonos e 20 hexágonos (tal qual uma bola de futebol!). Essa "arquitetura" do fullereno confere a ele alta resistência conjugada com alta leveza - eis um dos motivos que torna essa molécula tão interessante. E não são só eles que se organizam de tal forma ... vírus e quasi-cristais também apresentam uma arquitetura semelhante à das cúpulas geodésicas de Buckminster Fuller.

No início dos anos 1990, o grupo de Richard Smalley, do qual Harold Kroto fazia parte, conseguiu obter formas estáveis de fullereno em laboratório. Desde então, o estudo dos fullerenos e suas aplicações vem ganhando cada vez mais espaço em áreas tão díspares quanto a aeronáutica e a terapia fotodinâmica contra o câncer. Compostos semelhantes foram produzidos com número de carbonos diferente de 60, e fullereno acabou se tornando a designação de toda essa família de compostos, e não apenas da molécula com 60 átomos de carbono.

Para quem quiser saber mais sobre fullerenos e nanotubos de carbono, é só acessar o link de um artigo interessante publicado na Ciência Hoje, de autoria de Rodrigo B. capaz e Hélio Chacham.